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197 Beneficios de los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga n-3 en la enfermedad por hígado graso no alcohólico pentaenoico (C20:5 n-3, EPA) en la prevención de las enfermedades cardiovasculares y la del ácido docosahexaenoico (C22:6 n-3, DHA) en el desarrollo y función del sistema nervioso (3). El EPA y el DHA se han asociado con otros efectos positivos en la salud (4-5), en la artritis reumatoide (6), obesidad (7), diabetes mellitus (8), enfermedades neurodegenerativas (9), asma (10), enfermedad inflamatoria intestinal (11), algunos cánceres (12-13), falla renal crónica (14) y daño cardíaco y hepático causados por episodios de isquemia/reperfusión (15). El hígado es un órgano particularmente afectado por una dieta con altos niveles de ácidos grasos saturados (AGS), ácidos grasos trans (AGT), y por otros componentes dietarios que pueden saturar su función desintoxicante, lo que conduce a trastornos metabólicos y daño hepático, tales como la enfermedad por hígado graso no alcohólico (EHGNA), la que puede progresar desde esteatosis (enfermedad benigna y no progresiva) hasta esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) que puede evolucionar a fibrosis y cirrosis (resultado final del daño crónico al hígado). La esteatosis hepática corresponde a la acumulación intracelular de lípidos y la subsecuente formación de gotas lipídicas en el citoplasma de los hepatocitos, asociada a un incremento del tamaño del hígado (hepatomegalia). Cuando la esteatosis se acompaña por inflamación, la condición se denomina esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). Ambas patologías se agrupan bajo el término de enfermedad por hígado graso no alcohólico (EHGNA) (16). Así, la EHGNA se define como un almacenamiento de triglicéridos (TG) en los hepatocitos sobre 5% del peso del órgano, en ausencia de un consumo mayor a 20 g de alcohol/día. Se vincula con diversas características del síndrome metabólico (SM), destacándose principalmente la resistencia a insulina (RI) (17) y alteraciones en los niveles hepáticos de ácidos grasos libres (AGL) (18). Considerando que la EHGNA es una enfermedad crónica cada vez más común, vinculada con patologías de gran impacto en salud como lo es la diabetes y obesidad, la búsqueda de nuevos agentes nutricionales para la prevención y el tratamiento de esta enfermedad se consideran una prioridad en salud pública. En este sentido, los AGPICL n-3 son un foco de interés en la EHGNA dado los múltiples efectos cito-protectores que les atribuye. Esta revisión analiza los mecanismos metabólicos involucrados en el desarrollo de la EHGNA, como lo son la lipotoxicidad inducida por los AGS y por los AGT, el aumento de las especies reactivas del oxígeno (EROs) y el estrés del retículo endoplasmático (RE), y discute el posible papel protector de los AGPICL n -3 como una alternativa en el tratamiento de esta enfermedad. EHGNA Y MECANISMOS IMPLICADOS EN SU DESARROLLO La EHGNA es una enfermedad cada vez más común en el mundo desarrollado, proyectándose a ser la principal causa de trasplante hepático (19). La importancia clínica de esta enfermedad se debe a su elevada prevalencia (30% de la población general) (20) y a su amplio espectro de daño histológico, que va desde esteatosis simple, generalmente no progresiva en los hepatocitos (acumulación hepática de triglicéridos >5,5 % del peso del tejido, utilizando imágenes de resonancia magnética (21-22), o > 5 % correspondiente a 50 mg/g en peso húmedo), a una lesión hepática más importante que conduce a inflamación lobular, fibrosis, cirrosis, carcinoma hepatocelular y esteatohepatitis no alcohólica (23). La EHGNA se origina cuando no hay una coordinación entre la secreción de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y la síntesis de lípidos, lo que produce un desequilibrio en el depósito de TG y el aumento tisular de AGL. La predisposición genética y ciertos factores como la sobrealimentación, el alto consumo de fructosa (24), la obesidad (25), la inhibición de la actividad de la proteína microsomal de transferencia de triglicéridos (MTP) (26-27), el estrés oxidativo hepático (28), la peroxidación de lípidos (29) y la RI (30), conllevan a un exceso de AGL, desencadenando esta enfermedad. Existe importante evidencia que apunta al alto contenido de AGL y la RI como los principales factores de inicio o de “primer golpe” de la EHGNA (31-32). Además, se plantea que la inflamación desempeña un papel importante en el denominado “segundo golpe”, con aumento de la producción de EROs y de citoquinas pro-inflamatorias (33). La información epidemiológica, además, demuestra que la EHGNA se asocia con dislipidemia, (bajas concentraciones de colesterol-HDL, aumento de TAG séricos y de las partículas de colesterol-LDL con morfología aterogénica) (34-37), de manera que esta enfermedad es considerada por muchos autores como la manifestación hepática del SM (38-39). De igual modo, la gravedad de la enfermedad se correlaciona positivamente con la acumulación de tejido adiposo visceral, tanto en sujetos obesos y no obesos, sugiriendo que la infiltración de grasa hepática puede estar influenciada por adipoquinas, producidas por la grasa visceral, las cuales tienen un papel esencial en la modulación de la señalización de insulina y en la inflamación en forma independiente del índice de masa corporal (40). El crecimiento del tejido adiposo es especialmente importante ya que libera AGL a la circulación portal, es decir, directamente al hígado, desencadenando diversas alteraciones metabólicas que facilitan el desarrollo de la EHGNA. La figura 1 esquematiza los cambios metabólicos inducidos por la EHGNA. Los mecanismos metabólicos relacionados con el desarrollo de EHGNA, se inician por el desequilibrio entre el aporte y la degradación de los lípidos. Los lípidos almacenados en el tejido adiposo que fluyen al hígado como AGL, los que son sintetizados por el propio hígado mediante la lipogénesis de novo y los ácidos grasos procedentes de la dieta, son las principales fuentes lipídicas que en condiciones fisiológicas contribuyen a formar la grasa hepática. Como consecuencia de la ingesta alimentaria se utiliza los carbohidratos preferentemente para la formación de ATP, pero cuando la ingesta de carbohidratos es excesiva, la vía de la lipogénesis de novo permite su conversión en ácidos grasos los que a su vez son esterificados a TAG en el hígado, y posteriormente almacenados como gotas lipídicas en los hepatocitos, secretados a la sangre como VLDL o hidrolizados nuevamente a AGL para su oxidación. La infiltración de grasa en el hígado puede producirse por alguna de las siguientes causas: i) aumento en la cantidad de AGL que alcanzan el hígado por la vía portal, ii) incremento en la lipogénesis de novo y iii) disminución de la β-oxidación de los ácidos grasos y/o de la secreción de TAG en forma de VLDL. Donnelly y cols. (2005) (41) demostraron en pacientes con EHGNA que 60% de los TAG hepáticos provienen de los AGL circulantes, 25% deriva de la lipogénesis de novo y 15% restante se forma a partir de los AGL procedentes del metabolismo de la grasa dietaria. El elevado aporte de AGL al hígado y el incremento en la síntesis, serían las principales causas del almacenamiento de grasa en la esteatosis, mientras que la alteración de las vías de oxidación de los ácidos grasos y/o de la secreción de VLDL tendría una menor incidencia. EHGNA, DISLIPIDEMIA Y SINDROME METABÓLICO La presencia de dislipidemia (hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, o ambas) se reporta en 20 a 80 % de los casos asociados con hígado graso no alcohólico (42). El contenido


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