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199 Beneficios de los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga n-3 en la enfermedad por hígado graso no alcohólico EHGNA, observada en ratones knock-out en condiciones de ayuno o alimentados con una dieta alta en grasa (DAG) (60-61). Los niveles de adiponectina se correlacionan inversamente con los TAG en el plasma y positivamente con el tamaño y los niveles de colesterol-HDL y LDL, lo que apunta a su papel protector contra el SM, específicamente contra la RI y la dislipidemia (62). Cuando la sobrecarga lipídica aumenta y los mecanismos compensatorios son sobrepasados, se produce apoptosis de los hepatocitos e inflamación. La acumulación anormal de AGL hepática puede conllevar a mecanismos de hepatotoxicidad, como la lipotoxicidad y lipoapotosis hepática, que a su vez pueden ser estimulados por el depósito de AGS, AGT, el aumento de EROs y el estrés del RE (63). LIPOTOXICIDAD DE ÁCIDOS GRASOS SATURADOS Y TRANS La lipotoxicidad hepática es un fenómeno que se caracteriza por el aumento de los AGL y su almacenamiento como grasa ectópica. Esto origina la activación de diversas vías metabólicas que provocan desacoplamiento celular con la generación de cascadas de señalización relacionadas con el inicio de la apoptosis de las células afectadas y finalmente terminan con la falla funcional del hígado. El aumento de la ingesta de AGT, es constantemente un foco de interés científico. La relación entre la obesidad originada por el alto consumo de AGS y AGT, no está esclarecida. La alta ingesta dietética de estos ácidos grasos aumenta el peso del hígado y el contenido de TAG hepáticos, los cuales se almacenan en el tejido adiposo causando alteraciones en los niveles de colesterol plasmáticos, observado en el modelo animal (64). Los AGT son estructuralmente similares a los AGS, ubicándose principalmente en el carbono 1 (sn-1) de los TAG y por lo tanto ejercen su influencia de la misma manera que los AGS sobre la estructura y función de las membranas, disminuyendo así su fluidez (65). En animales se ha demostrado que los AGT dietarios son detectados en el tejido adiposo y en los fosfolípidos de las distintas membranas celulares, ocupando las posiciones normalmente utilizadas por los AGS, además modifican negativamente el perfil lipídico, aumentando los niveles de colesterol-LDL y TAG y reduciendo los niveles del colesterol-HDL (65). El exceso de ambos tipos de ácidos grasos es nocivo para la salud cardiovascular (65). Los AGT han demostrado, en modelos animales, ser un factor importante en el desarrollo de la EHGNA (66). El aumento de la peroxidación de lípidos hepáticos, indicador de estrés oxidativo, se ha demostrado en el hígado de ratas alimentadas con alta ingesta de AGT, lo que sugiere que podría ser la base del desarrollo de EGHNA (67). Se ha demostrado en ratones que la ingestión a largo plazo de AGT aumenta los TAG hepáticos debido al aumento de la actividad y la expresión de las enzimas lipogénicas y eleva la expresión de la proteína de unión al elemento de respuesta a esteroles -1c (SREBP-1c) (68). Esta proteína, en respuesta al aumento de la insulina y de la glucosa, induce la expresión de los genes que codifican para las enzimas lipogénicas y glucolíticas, lo que aumenta los depósitos de grasa, que junto a los AGL circulantes captados por el hígado, dan lugar a la esteatosis. Se ha demostrado la hepatotoxicidad generada por los AGS (69-70). La interrupción en la síntesis de TG, debido a una sobresaturación de productos de biosíntesis intermedios, como lo son los diacilglicéridos, parece ser un evento clave en la lipotoxicidad inducida por AGS. Por lo tanto, el exceso de ambos ácidos grasos es perjudicial para la función hepática, produciendo hepatotoxicidad, donde el aumento de la formación de radicales libres empeora el daño. LIPOTOXICIDAD OXIDATIVA Se ha sugerido que el aumento de EROs genera lipotoxicidad hepática en la EHGNA, demostrada por el aumento en los niveles séricos de LDL-oxidadas y la peroxidación lipídica sérica (71). La acumulación de AGL estimula la generación de EROs en el hígado, posiblemente debido a la disminución de la β-oxidación mitocondrial y/o microsomal o por un efecto bloqueador de la cadena de transferencia de electrones mitocondrial (72); afectando la obtención de energía a partir de la oxidación de ácidos grasos. Sin embargo, también se propone que una disminución en el pool de la quinona mitocondrial y en el metabolismo oxidativo mitocondrial, sería la base de la mayor producción de EROs (73). En células hepáticas HepG2 y McNtcp.24 expuestas a AGS se ha reportado despolarización mitocondrial, liberación del citocromo c, aumento en la producción de EROs y la interrupción de la función lisosomal (74); afectando así la digestión intracelular de macromoléculas. El aumento en la expresión (75) y actividad del citocromo P450 2E1 (CYP2E1; sugerida por desempeñar un papel en la enfermedad hepática alcohólica) (76-77) es otro factor que contribuye al estrés oxidativo y en la lipotoxicidad. El CYP2E1 es una proteína monooxigenasa integral de membrana del RE y una fuente de compuestos intermediarios oxidantes, incluyendo EROs. La enzima está implicada en la biotransformación de endo/xenobióticos y realiza la hidroxilación de los ácidos grasos n-6 y n-3 (75). La actividad del CYP2E1 se correlaciona positivamente con el IMC y con el grado de esteatosis (78). El CYP2E1 tiene una función importante en la patogénesis del hígado graso, ya que los pacientes con obesidad grave presentan un incremento significativo en la actividad hepática del citocromo (75). Esta enzima está bajo el control de los receptores activados por PPARs que también inducen la β-oxidación peroxisomal de los ácidos grasos, otra vía prominente en la generación de EROs (79-80). La producción excesiva de EROs favorece la muerte celular a través de la activación de vías de señalización sensibles al estrés, tales como el factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B (NF-κβ) el cual media la inducción de citoquinas pro-inflamatorias implicadas en la RI, tales como la interleuquina-1, la interleuquina-6 y el factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-α) (81-82). Por consiguiente, un estrés oxidativo celular generalizado afecta la homeostasis redox del RE (83-84). LIPOTOXICIDAD Y ESTRÉS DEL RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO El procesamiento de proteínas, una de las funciones del RE (85-86) es afectado por cualquier disfunción grave del organelo (87). Cualquier alteración en la homeostasis del RE que afecte el plegado de las proteínas, promoviendo su depósito en el lumen y dificultando su exportación, conduce al estrés del RE. La acumulación de proteínas inmaduras en el lumen del RE desencadena una compleja red de señalización adaptativa llamada respuesta de proteína desplegada (UPR) que restablece el normal funcionamiento del RE (88). Las proteínas no plegadas reclutan proteínas de unión de inmunoglobulinas (BIP), chaperonas del RE que inician las tres ramas principales de la UPR: i) estimulación de la síntesis de proteínas, ii) expresión de chaperonas y iii) degradación de las proteínas mal plegadas (89). El estrés del RE, proceso caracterizado por un aumento del contenido de proteínas mal plegadas, se favorece la activación de PERK (del inglés “Protein kinase RNA- like endoplasmic reticulum kinase”), proteína que al activarse inicia la fosforilación del factor de


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