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iniciación eucarionte 2 (eIF2α), responsable de reducir la carga proteica atenuendo la traducción y la síntesis del factor de transcripción activado 4 (ATF4), que activa la transcripción de varias proteínas conocidas como blancos de UPR. Cuando la UPR no puede restaurar las funciones por la magnitud del daño generado por el estrés del RE, el destino de la célula es morir por apoptosis (90-91). La apoptosis es estimulada por la inducción de la proteína potenciadora homóloga de unión CCAAT (CHOP) y la activación de quinasa c-Jun N-terminal (JNK). La activación de JNK también es activada por el estrés oxidativo en la lipotoxicidad (92). Además de su actividad pro-apoptótica, interfiere con la señalización de la insulina mediante la fosforilación del sustrato 1 del receptor de insulina (IRS-1) (93), lo que representa un enlace clave entre el estrés del RE y la RI. 200 El estrés del RE contribuye a la patología de varias enfermedades hepáticas asociadas con la esteatosis (94). La activación de la UPR está implicada en la enfermedad de hígado graso, alcohólico o no alcohólico y en la hepatitis viral. La evidencia experimental y clínica apoya la participación de los ácidos grasos de cadena larga en las disfunciones del RE, especialmente los AGS, donde su exceso origina estrés del RE y lipoapoptosis (95). Se ha identificado el papel de la vía de señalización PERK/ATF4/CHOP en la toxicidad de los AGS, a través de la estimulación del estrés del RE y el desarrollo de lipoapoptosis en líneas celulares de hepatocitos humanos L02 y HepG2 (96). Se ha evidenciado que un nivel alto de palmitato (16:0) exógeno altera la homeostasis de RE mediante la reducción en la expresión de proteína BIP en células HepG2 (97). Por el contrario, la sobreexpresión de la proteína BIP atenúa el estrés en el RE, disminuye la expresión de CHOP y protege las células de la apoptosis inducida por palmitato (98). Dos de los receptores implicados en el estrés del RE, la quinasa-endonucleasa dependiente de inositol (IRE1α) y PERK, se caracterizan por responder al aumento en la saturación de los ácidos grasos (99). Este nuevo mecanismo eplicaría la mayor toxicidad de los AGS versus los ácidos AGI, así como con el efecto protector de UPR frente a la toxicidad por los AGS. Por lo tanto, la alteración del metabolismo lipídico puede provocar estrés del RE y activar la UPR; siendo la alteración de este estado una posible causa de EHGNA. Es también en esta vía donde los AGPICL n-3 pueden evitar que se inicie la EHGNA, gracias a sus propiedades como estabilizadores y reguladores de la fluidez de la membrana celular (100) (figura 2). Los AGPICL n-3 son un componente esencial que modula la acción de los transportadores y de las enzimas unidas a la membrana. Por lo tanto, su ingesta dietética influye en la composición y función de los fosfolípidos de la membrana de los hepatocitos (101). Además, los bajos niveles de n-3 en los fosfolípidos del músculo esquelético, se asocian a RI (102); uno de los principales factores para el desarrollo de EHGNA. EFECTOS BENEFICIOSOS DE LOS AGPICL N-3 EN LA EHGNA El EPA se ha destacado por su acción protectora de la salud cardiovascular, con efectos hipocolesterolémicos, hipotrigliceridémicos, antinflamatorios, antitrombóticos, antiarrítmicos e hipotensores. El DHA desempeña un rol clave en la protección y conservación del sistema nervioso central, especialmente en el cerebro, en las funciones de neurogénesis, sinaptogénesis, desarrollo del órgano visual, regulación génica, entre otras. Se ha planteado el posible papel nutricional de los AGPICL n-3 frente a la EHGNA. En estudios en ratas con una FIGURA 2 Efectos hepatoprotectores de los AGPICL n-3. Hernandez-Rodas M. y cols.


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