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201 Beneficios de los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga n-3 en la enfermedad por hígado graso no alcohólico DAG se ha observado una disminución en la biosíntesis y en el contenido de grasa en el hígado. En condiciones de estrés oxidativo hepático inducido por el exceso de alimentación, pacientes obesos con EGHNA presentan dos importantes alteraciones relacionadas con la RI y el agotamiento hepático de AGPICL n -3. Esto se evidencia por una disminución del 50 % en los niveles de EPA y DHA, con aumento de la peroxidación lipídica del hígado y disminución de los antioxidantes en comparación con los controles (103). La reducción hepática de los AGPICL n-3 podría ser causada por varios mecanismos, tales como i) una mayor peroxidación hepática de n-3 debido a la generación de EROs y a su alta susceptibilidad a los ataques de los radicales libres (104) y ii) una desaturación defectuosa de ALA por las enzimas Δ-5 y Δ-6 desaturasa (105), demostrado por la medición directa de la actividad de ambas enzimas que mostró una disminución del 66 % y 87 %, respectivamente, en pacientes obesos sobre los controles. El agotamiento de AGPICL n-3 puede favorecer la formación de AGL y síntesis de TAG, alterando la capacidad de oxidación de ácidos grasos, y por consiguiente un exceso de almacenamiento hepático, lo cual ha sido observado en ratas alimentadas con una DAG. Varios estudios han mostrado el papel fundamental que tienen los AGPICL n-3 en la regulación del metabolismo de los lípidos hepáticos, ejercido a través de la regulación de la expresión y el procesamiento del SREBP-1c que conlleva una menor capacidad lipogénica y glicogénica y que es regulada por PPAR-α, que favorece la oxidación de ácidos grasos y reduce los lípidos plasmáticos (figura 2). La sobreexpresión de SREBP-1c induce la EHGNA, a consecuencia de la ingesta de un exceso de calorías procedentes de grasa (106) o de carbohidratos (107), mientras que la administración de AGPICL n-3 reduce significativamente la infiltración grasa del hígado (108-109). Los AGPICL n-3 disminuyen la cantidad del SREBP-1c maduro por medio de la proteólisis vía catabolismo proteasómico (110). Por lo tanto, el efecto de los AGPICL n-3 en PPAR-α es aumentar la β-oxidación hepática y el catabolismo de los lípidos, mientras que su efecto sobre SREBP-1 es reducir la producción de lípidos endógenos (figura 2). Frente al posible papel de los AGPICL n-3 en la EHGNA, investigadores han puesto de manifiesto y confirmado estos estudios, como es el caso de Capanni et al., (2006) (111) que investigaron los efectos de la suplementación de 1 g de AGPICL n-3 durante 12 meses en 56 pacientes con EHGNA, donde 42 de ellos se sometieron a suplementación y los 14 restantes fueron grupo control, indicando que los AGPICL n-3 mejoraron los aspectos bioquímicos de esta enfermedad, disminuyendo las enzimas hepáticas relacionadas directamente con el metabolismo hepático; aspartato transaminasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT), γ (gama)-glutamil-transferasa (GGT) y los niveles de TG y glucosa. En el grupo de pacientes suplementados con AGPICL n-3, la ecografía reveló una regresión del daño hepático al final del tratamiento. Los resultados después de la suplementación fueron un 23,8% de pacientes sin esteatosis, 33,3% con esteatosis leve, 28,6% con esteatosis moderada y un 14,3% con esteatosis grave. Por el contrario, el número de pacientes con hígado graso y el grado de esteatosis se mantuvo sin cambios en el grupo control. Finalmente, el 64% de los pacientes en el grupo AGPICL n-3 presentó una regresión de la esteatosis hepática a hígado normal. Del mismo modo, una revisión de la literatura realizada por Masterton et al., (2010) (112) encontró que la administración de AGPICL n-3 en animales reduce la esteatosis hepática, mejora la sensibilidad a la insulina y los marcadores bioquímicos de la inflamación, resultados similares a los obtenidos en humanos. CONCLUSIONES La EHGNA es una patología cada vez más común y relevante y de alta prevalencia en la población debido al daño que provoca en el hígado. Los mecanismos son multifactoriales, entre ellos la sobrealimentación con un alto consumo de carbohidratos, AGS y AGT, el SM y la dislipidemia. Estos factores llevan a la RI y a un exceso de AGL, y su almacenamiento en el hígado lo que ocasiona la EHGNA. La sobrecarga lipídica de los AGL generan lipotoxicidad y lipoapoptosis hepática debido al alto consumo de AGS y AGT, responsables de alterar las funciones fisiológicas de las membranas plasmáticas disminuyendo su fluidez. Se genera un aumento de la peroxidación lipídica, estimulando el almacenamiento de TG por la expresión de la actividad de enzimas lipogénicas y glucolíticas. El estrés oxidativo genera lipotoxicidad hepática, debido a la disminución de la β-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos y su acumulación en el hígado. La constante producción de EROs, conduce a la muerte celular a través de la activación de diferentes vías de señalización y citoquinas pro-inflamatorias. El estrés oxidativo afecta la homeostasis del RE, produciendo el estrés del organelo, el cual responde con la UPR para restaurar el funcionamiento reticular. En algunas ocasiones al no poder ejecutarse correctamente este proceso, se produce apoptosis activada por la proteína CCAAT y por el receptor JNK. Estos mecanismos son considerados hepatotóxicos y pueden desencadenar EHGNA. Ultimamente los AGPICL n-3 se han considerado como una opción para el tratamiento de la EHGNA, acción consolidada por diversos estudios que demuestran su papel protector en el hígado. Estudios en ratas alimentadas con una DAG suplementadas con AGPICL n-3 demuestran una considerable disminución en la infiltración grasa hepática e inflamación. Otros estudios muestran una regulación del metabolismo lipídico a través de la inhibición del factor de transcripción SREBP-1c que tiene capacidad lipogénica. Igualmente, se ha demostrado que los AGPICL n-3 pueden mejorar la sensibilidad a la insulina y estimular la β-oxidación de los ácidos grasos, gracias a su capacidad de actuar como ligando del PPAR-α. La suplementación de estos ácidos grasos en diversos animales logró restaurar el ARNm de la adiponectina y mejorar su expresión. Además, con relación al estrés del RE activado por la UPR, que puede ser originado por diferentes causas, entre ellas la reducción de los niveles EPA Y DHA en los fosfolípidos de la membrana celular, los AGPICL n-3 podrían tener un papel protector en este organelo y evitar que se originen alteraciones homeostáticas implicadas en el desarrollo de EHGNA como el estrés RE. Los AGPICL n-3 actúan a través de diferentes mecanismos de acción, siendo el más importante el asociado al metabolismo intracelular, a través de la inhibición de las enzimas lipogénicas, la disminución del almacenamiento de ácidos grasos y el aumento de la β-oxidación mitocondrial. Además, los AGPICL n-3 aumentan la sensibilidad a la insulina y reduciendo algunos marcadores de inflamación, por lo cual se deben considerar como una alternativa nutricional en la prevención y tratamiento de la EHGNA. RESUMEN La enfermedad por hígado graso no alcohólico (EHGNA) se asocia comúnmente con las características clínicas del síndrome metabólico como la obesidad, resistencia a la insulina y dislipidemia. La importancia clínica se debe a su elevada prevalencia (30% de la población general) y su amplio espectro de daño histológico que va desde la esteatosis simple generalmente no progresiva, a la esteatohepatitis no alcohólica, que puede conducir a cirrosis, carcinoma hepatocelular, e


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